Рис. 1. Густав Климт, «Три возраста женщины» (1905). Национальная галерея современного искусства, Рим. Изображение с сайта en.wikipedia.org
Израильские геронтологи, внимательно сравнив изменения, происходящие в организме при беременности и при старении, пришли к выводу, что у этих процессов много общего. И беременности, и старению присущи одинаковые болезни и патологии, сходным образом меняется гормональный фон и т. д. Эта аналогия, будь она принята научным сообществом, может не просто добавить еще один пункт в список моделей ускоренного старения, но и приблизить ученых к поиску технологий омоложения, ведь беременность — это дорога туда и обратно. А пока из нее можно извлечь и другую пользу — попробовать понять, что именно с организмом женщины делает беременность и как она влияет на продолжительность жизни.
Одна из ветвей эволюционной теории старения — теория одноразовой сомы, или «тела на выброс» (подробнее о ней см. Предложена универсальная модель старения одноклеточных организмов, «Элементы», 22.05.2020) — предполагает, что количество ресурсов у любого организма ограничено. Поэтому с точки зрения жизненной стратегии есть выбор, на что их потратить: на ремонт (на обновление и починку собственных структур), либо на размножение (то есть вложиться в новое поколение).
Известно, что этот принцип выполняется на клеточном уровне. В роли рубильника «рост/ремонт» выступает белковый комплекс mTOR. Когда он активен, клетка существует в режиме размножения или роста, производит много веществ, а следовательно, и много молекулярного мусора, который сокращает время ее активной жизни. Когда mTOR заблокирован, клетка переходит в режим самосохранения: вместо производства новых молекул занимается разрушением или починкой старых, запускает работу систем репарации и аутофагии — и получает шанс прожить дольше.
Логично предположить, что такой же выбор должен вставать и перед организмом в целом: можно без конца заниматься саморемонтом и прожить подольше, но не оставить после себя потомства, или же положить на производство потомков всю жизнь — и тем самым эту жизнь сократить. Иными словами, если теория одноразовой сомы работает на уровне организмов, то у человека количество детей будет сказываться на продолжительности жизни, так как то время и ресурсы, которые он мог бы потратить на ремонт, уйдут на вынашивание и воспитание детей. В таком случае многодетные матери будут умирать раньше, чем женщины с 1–2 детьми, а у бездетных матерей будет повышенный шанс войти в список сверхдолгожителей.
Однако попытки выявить эту зависимость до сих пор не привели к однозначному успеху (отдельные примеры разобраны в обзоре E. Le Bourg, 2007. Does reproduction decrease longevity in human beings?). Результаты получаются очень разными в зависимости от исследования: где-то дети как будто бы сокращают жизнь матери, где-то — наоборот, продлевают, а где-то не оказывают заметного влияния. Этот разброс вполне можно понять, если учесть, что разные исследователи имеют дело с разными популяциями. Если речь идет о современных развитых странах, где женщины часто прибегают к контрацепции, то у нас пока не так много данных, чтобы судить о продолжительности жизни (поскольку массовая контрацепция появилась не так давно). Если же мы обращаемся к популяциям с «естественной» рождаемостью, то возникает другое искажение: количество детей часто само по себе зависит от физиологического состояния матери. Здоровая женщина в таких популяциях — та, которая может принести много потомства, а бездетные женщины чаще всего нездоровы, поэтому и долгожителями станут едва ли.
Тем не менее, во многих исследованиях (в основном на современных европейских популяциях) независимо возникли похожие результаты, которые на графике зависимости шансов умереть от количества детей выглядят как U- или J-образная кривая (рис. 2): бездетные матери живут меньше, чем те, у кого 1, 2 или 3 ребенка. А дальше риск умереть снова вырастает, и рождение 5 и более детей уже сказывалось неблагоприятно на организме матери (отцов мы здесь для простоты рассматривать не будем, хотя для них тоже есть похожие зависимости — и тоже неоднозначные — несмотря на то, что напрямую в вынашивании детей они не участвуют). И если во второй части кривой нет ничего неожиданного, то первая часть напрямую противоречит теории одноразовой сомы: теория предсказывает, что рождение детей должно сокращать жизнь, а оно, наоборот, снижает риск умереть. Этот факт заставляет предположить, что в некоторых случаях рождение ребенка становится благом не только с эмоциональной, но и с физиологической точки зрения.
Рис. 2. Относительный риск умереть (по сравнению с бездетными людьми) в зависимости от числа детей (учитывается только рождение живых детей). Данные из метаанализа по 18 работам и почти трем миллионам человек. Пунктирные линии показывают 95% доверительные интервалы. График из статьи Y. Zeng et al., 2016. Parity and all-cause mortality in women and men: a dose-response meta-analysis of cohort studies.
Неравномерность этой зависимости можно попробовать объяснить несколькими способами.
Во-первых, дело может быть в том, что до недавнего времени общество не особенно поощряло бездетность. И несмотря на контрацепцию, женщины были склонны всё же рожать небольшое количество детей, если им это позволяло здоровье. Если так, то U-образную кривую можно представить в виде суммы двух кривых: одна отражает риск умереть, который у бездетных и малодетных женщин часто выше ввиду слабого здоровья, а вторая отражает изнашивание организма, которое с каждым ребенком все сильнее. В таком случае три ребенка — это точка, в которой две эти кривые пересекаются. Эта идея похожа на представление кривой смертности человека в виде суммы падающей силы естественного отбора на мутации и растущего риска умереть «от старости», (см. Детская смертность от унаследованных мутаций маскирует раннее начало старения, «Элементы», 29.01.2020).
Во-вторых, дело может быть в том, что с рождением ребенка меняется не только состояние здоровья, но и образ жизни женщины. Они часто отказываются от вредных привычек и переходят на ту же здоровую пищу, которой кормят своих детей. Можно предположить, что эти перемены задерживаются в жизни женщины тем дольше, чем больше у нее детей. Но в какой-то момент, опять же, износ организма от беременностей перевешивает.
Рис. 3. Относительный риск умереть в зависимости от числа детей — биологических или приемных. Синие линии — биологические дети, красные — приемные дети. Темные оттенки обоих цветов соответствуют данным с учетом образования, социального статуса и благосостояния родителей. Изображение из статьи K. Barclay, M. Kolk, 2018. Parity and mortality: an examination of different explanatory mechanisms using data on biological and adoptive parents
В пользу этого предположения говорит статистика по шведским семьям с собственными и усыновленными детьми (рис. 3, K. Barclay, M. Kolk, 2018. Parity and mortality: an examination of different explanatory mechanisms using data on biological and adoptive parents). Форма кривой у родителей с приемными и рожденными детьми в чем-то похожа: первые дети в обоих случаях снижают риск умереть. Логично предположить, что дело здесь как раз в смене образа жизни. Дальше, правда, начинаются расхождения: риск умереть у приемных многодетных родителей растет не так резко и не так достоверно, как у тех, кто растит своих собственных детей. Возможно, здесь играет свою роль недостаток данных: мало кто берет на воспитание сразу многих детей (в этом исследовании четыре приемных ребенка оказались максимумом). А вот тот факт, что приемные родители в среднем рискуют умереть меньше, чем биологические, авторы работы объясняют сторонними факторами: приемных родителей заранее отбирают по уровню благосостояния и образу жизни.
В-третьих, можно представить себе, что беременность может влиять на организм женщины и положительным образом, принося с собой не только изнашивание, но и какие-то благоприятные физиологические перемены. Например, во время беременности в крови часто оказывается больше эстрогенов, чем в обычной жизни — а у них есть немало полезных функций (A. M. Horstman et al., 2012. The Role of Androgens and Estrogens on Healthy Aging and Longevity): в числе прочего, они защищают клетки от окислительного стресса, замедляют развитие некоторых видов рака и тормозят образование жировой ткани из стволовых клеток (A. Ahmed et al., 2017. Effect of aging on stem cells).
В свете этого последнего предположения особенно интересной выглядит недавняя статья израильских исследователей под руководством Гила Ацмона (Gil Atzmon), в которой ученые предлагают рассматривать беременность как процесс, в некотором роде аналогичный старению.
Подобные работы, вообще говоря, выходят довольно часто: то и дело у какой-нибудь болезни от синдрома Дауна (C. Franceschi et al., 2019.Accelerated bio‐cognitive aging in Down syndrome: State of the art and possible deceleration strategies) до COVID-19 (A. Mueller et al., 2020. Why does COVID-19 disproportionately affect older people?) геронтологи находят характерные черты и приравнивают ее к ускоренному старению. И в этом есть резон: поскольку большинство исследователей считают старение процессом естественным и неизбежным, а бороться с ним напрямую не могут (ведь оно до сих пор не признано болезнью), то приходится отрабатывать потенциальные стратегии омоложения на тех аналогах, которые официально считаются патологией.
Однако сопоставление старения с беременностью устроено чуть сложнее, поскольку беременность — состояние обратимое и рано или поздно заканчивается. А если в нем удастся найти признаки старения, то значит, где-то должны быть и следы омоложения, которые организм использует, чтобы вернуться в исходное состояние, — и они могут давать тот самый благоприятный физиологический эффект.
Как доказать, что какое-либо состояние аналогично старению? Здесь нет единого критерия (не в последнюю очередь потому, что у старения до сих пор нет строгого определения), поэтому Ацмон с коллегами решили зайти сразу с нескольких сторон.
Для начала они сравнили характерные наборы болезней, присущие старению и беременности. Старение сопровождается набором возрастных патологий (а по мнению некоторых ученых — даже сводится к ним, см. B. Kennedy et al., 2014. Geroscience: linking aging to chronic disease), к которым относятся сердечно-сосудистые болезни, аутоиммунные болезни, рак, диабет, деменция. Некоторые из них возникают у беременных как временные состояния: например, гиперкоагуляция, то есть склонность к образованию тромбов. Организму беременной женщины приходится производить меньше противосвертывающих веществ, чтобы справиться с послеродовым кровотечением. Но это приводит к тому, что у беременных риск инфаркта и разрыва коронарной артерии выше, чем у обычных женщин. Кроме того, при беременности растет пульс и сердечный выброс, что приводит к росту давления, — это исследователи уподобляют старческой гипертензии.
Еще один показательный пример — диабет. Примерно каждая десятая беременность, по данным авторов, приносит с собой гестационный диабет. Это тоже следствие нормальных процессов: организму матери необходимо делиться глюкозой с растущим плодом, поэтому клетки матери становятся более устойчивыми к инсулину, а уровень сахара в крови растет. В некоторых случаях это приводит к аномальному повышению концентрации глюкозы в крови, и развивается гестационный диабет, который по многим признакам похож на сахарный диабет второго типа (инсулиннезависимый, не связанный с разрушением поджелудочной железы).
Ацмон и коллеги приводят и другие примеры, хотя они смотрятся менее убедительно. Так, по их данным, не менее половины женщин жалуются на снижение когнитивных функций во время беременности, что можно считать аналогом деменции.
Второй уровень сопоставления — характерный набор процессов, которые приводят к развитию типичных патологий. На клеточном уровне это окислительный стресс. Согласно свободнорадикальной теории старения, множеством внутри- и внеклеточных проблем организмы обязаны активным формам кислорода (свободным радикалам), которые появляются в митохондриях как побочный продукт клеточного дыхания, а затем атакуют белки, липиды и ДНК. При беременности стресс тоже усиливается: сначала из-за того, что в плаценте не хватает кислорода, а потом из-за того, что она слишком активно дышит и тратит слишком много энергии. Повышение уровня свободных радикалов связано с риском осложнений беременности (например, преэклампсией и выкидышем).
Другой процесс, который присущ старению — воспаление. Стареющие клетки накапливают мутантные белки и превращаются в незнакомцев для собственной иммунной системы, а изнашивающиеся ткани только подливают масла в огонь, выделяя провоспалительные белки. Беременность — это тоже столкновение с незнакомцем, который поселился в стенке матки: в течение первого триместра иммунитет реагирует на него агрессивно, пытаясь изгнать инородное тело из организма.
Еще одна причина возрастных изменений — гормональные сдвиги. Старение связано с дефицитом инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), который печень выделяет под действием гормона роста. В первом триместре беременности печень становится устойчива к действию гормона роста, и концентрация ИФР-1 падает по меньшей мере на треть.
Наконец, третий уровень, на котором можно было бы сопоставить беременность и старение, — маркеры биологического возраста, то есть изменения на молекулярном уровне. Но здесь, к сожалению, данных оказалось недостаточно, поскольку мало кому до сих пор приходило в голову измерять биологический возраст беременных женщин. Единственный из маркеров, который хоть как-то проверяли, — длина теломер. Однако здесь результаты расходятся: одни исследователи пишут о том, что теломеры сокращаются с каждой беременностью, а другие, напротив, находят более длинные теломеры у многодетных женщин. Это может означать, что непосредственного влияния на теломеры беременность не оказывает, или что зависимость здесь нелинейная (например, тоже U-образная), или что длина теломер — не лучший маркер старения, и нужно воспользоваться какими-то другими, например, эпигенетическими часами.
Тем не менее, все эти процессы и патологические состояния, которые позволили Ацмону с коллегами уподобить беременность старению, обратимы. Некоторые из них возвращаются к состоянию равновесия уже в последнем триместре, когда, например, клетки плаценты начинают активно производить антиоксиданты, снижая уровень окислительного стресса, а также выделяют гормон роста, компенсируя его недостаток в начале беременности. У некоторых процессов откат обратно случается после родов (например, тогда исчезают следы гипертонии и гестационного диабета). А коль скоро беременность — состояние обратимое, то можно предположить, что процесс восстановления после нее может затянуться, и тогда организм не только вернется (по крайней мере частично) в тот биологический возраст, который имел бы без беременности, но и станет даже немного моложе положенного. Этот эффект мог бы объяснить феномен U-образной кривой, о котором мы говорили выше, и снижение смертности у матерей после рождения первых нескольких детей.
Работы, в которых это «восстановление с перехлестом» удалось задокументировать, пока очень редки. Однако в одном из недавних исследований было замечено, что мозг матерей выглядит моложе, чем мозг нерожавших женщин (для этого исследователи предварительно собрали МРТ-снимки мозга множества женщин и обучили нейросеть определять их возраст по форме и размеру разных участков, см. A. de Lange et al., 2019. Population-based neuroimaging reveals traces of childbirth in the maternal brain). При этом, по их подсчетам, первые дети «подарили» мозгу своих матерей по 0,4 года жизни, вторые — по 0,5, третьи — по 0,75, а вот после пятого ребенка эффект исчез. Этот феномен авторы работы предложили объяснить «перехлестом»: во время беременности объем мозга уменьшается, а после родов возвращается к исходному состоянию, и может даже превысить исходный размер (A. Oatridge et al., 2002. Change in Brain Size during and after Pregnancy: Study in Healthy Women and Women with Preeclampsia).
Уподобление беременности и старения имеет, конечно же, множество тонких и спорных мест, и едва ли когда-нибудь станет полноценным. Не стоит ожидать, что беременность внесут в список состояний ускоренного старения наряду с прогерией, синдромом Дауна или онкологическими болезнями. Тем не менее, такое сравнение дает неожиданный угол, с которого можно посмотреть на обе проблемы по отдельности.
С одной стороны, если рассматривать беременность как путь в старение и обратно, становится понятно, как именно она может оказаться благоприятна для организма, — и это позволяет объяснить первую половину U-образной кривой. С другой стороны, если рассматривать конец беременности как выход из состояния старения, то нам могут открыться естественные механизмы, посредством которых организм обращает вспять возрастные изменения и преодолевает многие патологии — те самые, что мы сейчас считаем неизбежными и необратимыми.
Источник: elementy.ru
